Genes associados com nível de escolaridade e associação (muito, mas muito, de leve mesmo)

22/06/2013 03:48

Um grande consórcio (Social Science Genetic Association Consortium) de cientistas, envolvendo mais de 200 pesquisadores, conduziu um gigantesco estudo de associação genômica, publicado no dia 30 de maio na revista Science, em que seus autores buscam identificar variantes genéticas que pudessem estar correlacionadas com medidas de escolaridade [1]. O estudo contou com uma impressionante amostra inicial de 101.069 pessoas, a amostra de descoberta (ou seja, usada para a prospecção de eventuais associações), e uma segunda amostra de replicação
menor, mas ainda assim impressionante em termos de tamanho, contando com 25.490 indivíduos [2].

Os estudos genômicos amplos associativos (GWAS, do inglês genome-wide association studies) envolvem a análise de variações nas sequências de DNA através do genoma humano em um amplo número de indivíduos em busca de associação estatística destas variantes genéticas com alguma variável fenotípica comum na população [3]. Geralmente estes estudos são utilizados para detectar fatores hereditários de risco a certas doenças [3], mas sua aplicação, como este estudo mostra, é bem mais ampla. Tradicionalmente o que é feito é a identificação, em uma população, de grupos de pessoas com as características de interesse (os casos) e sem as características de interesse, os controles. Uma vez definidos os grupos, os cientistas passam a verificar se alguma das variantes genéticas estudadas está sistematicamente mais associada com alguma das categorias contrastantes (casos vs controles), repetindo-se este procedimento para cada variante genética de interesse e para cada medida de escolaridade testada, ao mesmo tempo que são feitas medidas da significância estatística das eventuais diferenças (por exemplo, na proporção de variantes em cada categoria) e dos eventuais tamanhos dos efeitos destas influências.

No caso do estudo publicado na Science em questão, as categorias fenotípicas de interesse que foram investigadas (equivalentes, a grosso modo, aos ‘casos’ e ‘controles’) são mais complicadas do que a mera presença ou ausência de uma doença, uma vez que envolvem a performance dos indivíduos em algum tipo de medida de escolaridade, como tempo de escolaridade medido em anos de frequentação escolar, a chegada ou não a faculdade ou o termino ou não da mesma. Estas categorias, a grosso modo, então, são ‘dicotomizadas’ e contrastadas umas com as outras para que se possa buscar eventuais associações estatísticas entre alguma delas com alguma das variantes genéticas estudadas, bem como com outras variáveis não relacionadas a genética.

Foram encontradas associações entre três variantes genéticas independentes de SNPs (polimorfismo de nucleotídeo único), os tipos de variantes genética mais comuns, em um total de 2000000 de regiões genômicas variantes investigadas, que foram consideradas significativas (rs9320913, rs11584700, rs4851266), todas replicadas nas duas amostras. Apenas uma delas estava associada com o tempo de educação medido em ano de frequência a escola, enquanto as outras duas mostraram-se associadas com o fato de uma pessoa ter terminado a faculdade [1].

É importante explicar também que não foram encontrados genes propriamente ditos que seriam, supostamente, responsáveis por estas variações nas medidas de escolaridade. Os SNPS identificados funcionam apenas como marcadores genéticos que estão mais associados com as medidas de escolaridade do que seria esperado pelo mero acaso e de maneira replicável. Os pesquisadores esperam, entretanto, que os genes que estariam realmente funcionalmente associados com a variabilidade estejam em regiões genômicas bem próximas aos SNPs identificados, em desequilíbrio de ligação com estas variantes [3].

 

Os genes presentes nestas regiões já haviam previamente sido ligados com fenótipos relevantes a saúde, cognição e, de modo mais específico, ao sistema nervoso central, com análises de bioinformática sugerindo que estes genes estariam envolvidos com uma região do cérebro chamado de núcleo caudado anterior [1].

Ainda assim, resta uma questão crucial. Seria esta aparente influencia nas diferenças de escolaridade entre indivíduos relevante? Uma das maneiras de determinar isso é por meio de medidas do ‘tamanho do efeito’, sendo uma delas o coeficiente de correlação de Pearson (r) elevado ao quadrado, . Esta medida, em caso de dados pareados, nos fornece a proporção da variância comum às duas variáveis que é dada em uma escala de 0 a 1 (0 e 100%). E é aí que começam os problemas com os resultados deste novo estudo.

O tamanho do efeito estimado é realmente muito pequeno (R² ≈ 0,02%) com cada um dos alelos respondendo por apenas 1 mês de escolaridade nas diferenças entre indivíduos [2]. Mais revelador ainda é que quando são levados em conta os efeitos em conjunto (medidos por meio de score poligênico linear) de todas as 2000000 de variantes analisadas, os cientistas concluíram que elas todas responderiam por apenas cerca de 2% da variância no nível de escolaridade e na função cognitiva entre os indivíduos mais escolarizados e os menos escolarizados [1].

E mesmo com uma amostragem tão grande, e um estudo de replicação, isso não significa necessariamente que estas associações representem correlações reais, quem dirá causais. O grande número de SNPs investigados e as varias medidas de escolaridade podem gerar muitas correlações espúrias e por isso os dados, apesar de muito sugestivos, ainda precisam ser mais corroborados por outros estudos. Um problema maior é que os pesquisadores não sabem exatamente aquilo que está sendo medido em termos cognitivos. A menos que se acredite que existem “genes para” completar o ensino médio ou chegar a faculdade (o que mostra a limitação do conceito de “genes para” [4]), a variação genética detectada associada a escolaridade pode influenciá-la das formas mais diversas e de maneira muito indireta, ou seja, esta influência pode se dar de uma forma não relacionada com habilidades cognitivas específicas. Por exemplo, estas variantes genéticas podem simplesmente estarem associadas com genes que por sua vez influenciam elementos motivacionais e de personalidade que fazem com que tais indivíduos permaneçam mais tempo da escola e, que por sua vez, sejam respostas a certos ambientes e formas de ensino [1].

Estes resultados, certamente, serão apropriados tanto por gente que os usarão como prova de que nossos sucesso na sociedade depende das variantes genéticas herdamos, como por gente que afirma que as influências genéticas são sempre negligenciáveis e por isso deveríamos deixar de estudá-las. Creio, porém, que os dois extremos não não se aplicam e partem de uma visão equivocada sobre as relações entre a genética e as características mais complexas dos organismos. A verdade é que não deveríamos esperar, como regra, quaisquer tipo de relações simples e diretas entre as variantes genéticas comuns e nossa ‘performance social’, a não ser em casos extremos nos quais as eventuais variantes causem doenças mentais relativamente sérias, ou pelo menos, quando elas permitissem que déficits cognitivos sérios se desenvolvessem em certos ambientes mais prevalentes, como é o caso da fenilcetonuria não diagnosticada precocemente e não tratada adequadamente.

Por um lado, é um simples truísmo afirmar que nossos genes estão evolvidos com praticamente todos os aspectos de nossas vidas, por outro lado, isso não deve ser encarado como equivalente a afirmação de que nossos genes determinam (em qualquer sentido estrito) nossas vidas, sobretudo quando estamos lidando com questões sociocognitivas e culturais tão complicadas como a escolaridade ou sucesso profissional. Nestes casos, deveria já estar claro também que a influência dos genes nestas características (e, mais especificamente, das eventuais

variantes genicas destes genes existentes nas populações) deverá ser muito indireta, como muito bem colocado pela filósofa Patricia Churchland em um artigo de seu blog que recentemente traduzimos (‘Genes criminais e cérebros criminosos‘), devendo, muitas vezes, serem solapadas por outras influências muito mais diretas e imediatas, eminentemente socioambientais, que podem ir desde a nutrição adequada em fases iniciais da vida até o acesso a educação de qualidade e o incentivo familiar.

Quando compreendemos melhor a maneira bem indireta pela qual os genes agem no desenvolvimento dos fenótipos dos organismos fica mais fácil de compreendemos o porquê desta situação. Ao invés de definir diretamente características fenotípicas complexas, os genes especificam as sequências de seus produtos primários, proteínas e RNAs, que, por sua vez, participam de complexas redes de interação que influenciam as propriedades, características e comportamentos das células, tecidos, órgãos, sistemas e, desta maneira, do organismo como um todo [5]. Portanto, é por meio deste complexo sistema de interações que eles influenciam nossos impulsos, desejos, emoções, motivações, bem como nossa percepção, cognição e, por fim, nossos comportamentos. Isso acontece em um contínuo ‘interjogo’ com o ambiente em seus diversos níveis e manifestações, desde o ‘ruido‘ molecular intracelular [6] – e as restrições físico-químicas e mecânicas associadas as propriedades dos biomateriais que compõem as células e matriz celular e da própria organização e geometria dos tecidos [7 ]-, passando pelo ambiente intrauterino e pós-natal, chegando às complicações típicas das interações socioculturais em que estamos inseridos ao longo de nossas vidas.

Contudo, esta miríade de influências e interações não implica que não devamos tentar desvendar as cadeias causais, os mecanismos e processos biológicos (incluindo genéticos) que intermeiam o desenvolvimento de nossas capacidade cognitivas e emocionais que são aquilo que permitem nossas relações sociais e culturais, uma vez que não deixamos de ser entidades biológicas. Porém, isso deve ser feito com extremo cuidado e com a consciência que modelos simplistas da ligação entre a variação genética, cognição, emoção e comportamento humano devem ser evitadas em favor de modelos mais compatíveis com o que sabemos sobre a complexa relação entre genes, organismos e o ambiente.

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Referências:

1. Hesman Saey, Tina Genes weakly linked to education level Science New s Web edition: May 31, 2013.

2. Rietveld CA, Medland SE, Derringer J, Yang J, Esko T, Martin NW, Westra HJ,Shakhbazov K, Abdellaoui A, Agrawal A, Albrecht E, Alizadeh BZ, Amin N, Barnard J, Baumeister SE, Benke KS, Bielak LF, Boatman JA, Boyle PA, Davies G, de LeeuwC, Eklund N, Evans DS, Ferhmann R, Fischer K, Gieger C, Gjessing HK, Hägg S, Harris JR, Hayward C, Holzapfel C, Ibrahim-Verbaas CA, Ingelsson E, Jacobsson B, Joshi PK, Jugessur A, Kaakinen M, Kanoni S, Karjalainen J, Kolcic I, Kristiansson K, Kutalik Z, Lahti J, Lee SH, Lin P, Lind PA, Liu Y, Lohman K, Loitfelder M, McMahon G, Vidal PM, Meirelles O, Milani L, Myhre R, Nuotio ML, Oldmeadow CJ, Petrovic KE, Peyrot WJ, Polasek O, Quaye L, Reinmaa E, Rice JP, Rizzi TS, Schmidt H, Schmidt R, Smith AV, Smith JA, Tanaka T, Terracciano A, van der Loos MJ, Vitart V, Völzke H, Wellmann J, Yu L, Zhao W, Allik J, Attia JR, Bandinelli S, Bastardot F, Beauchamp J, Bennett DA, Berger K, Bierut LJ, Boomsma DI, Bültmann U, Campbell H, Chabris CF, Cherkas L, Chung MK, Cucca F, de Andrade M, De Jager PL, De Neve JE, Deary IJ, Dedoussis GV, Deloukas P, Dimitriou M, Eiriksdottir G, Elderson MF, Eriksson JG, Evans DM, Faul JD, Ferrucci L, Garcia ME, Grönberg H, Gudnason V, Hall P, Harris JM, Harris TB, Hastie ND, Heath AC, Hernandez DG, Hoffmann W, Hofman A, Holle R, Holliday EG, Hottenga JJ, Iacono WG, Illig T, Järvelin MR, Kähönen M, Kaprio J, Kirkpatrick RM, Kowgier M, Latvala A, Launer LJ, Lawlor DA, Lehtimäki T, Li J, Lichtenstein P, Lichtner P, Liewald DC, Madden PA, Magnusson PK, Mäkinen TE, Masala M, McGue M, Metspalu A, Mielck A, Miller MB, Montgomery GW, Mukherjee S, Nyholt DR, Oostra BA, Palmer LJ, Palotie A, Penninx B, Perola M, Peyser PA, Preisig M, Räikkönen K, Raitakari OT, Realo A, Ring SM, Ripatti S, Rivadeneira F, Rudan I, Rustichini A, Salomaa V, Sarin AP, Schlessinger D, Scott RJ, Snieder H, St Pourcain B, Starr JM, Sul JH, Surakka I, Svento R, Teumer A; The LifeLines Cohort Study, Tiemeier H, van Rooij FJ, Van Wagoner DR, Vartiainen E, Viikari J, Vollenweider P, Vonk JM, Waeber G, Weir DR, Wichmann HE, Widen E, Willemsen G, Wilson JF, Wright AF, Conley D, Davey-Smith G, Franke L, Groenen PJ, Hofman A, Johannesson M, Kardia SL, Krueger RF, Laibson D, Martin NG, Meyer MN, Posthuma D, Thurik AR, Timpson NJ, Uitterlinden AG, van Duijn CM, Visscher PM, Benjamin DJ, Cesarini D, Koellinger PD. GWAS of 126,559 Individuals Identifies Genetic Variants Associated with Educational Attainment. Science. 2013 May 30. DOI: 10.1126/science.1235488

3. Bush WS, Moore JH (2012) Chapter 11: Genome-Wide Association Studies. PLoS Comput Biol 8(12): e1002822. doi:10.1371/journal.pcbi.1002822

4. Kaplan, Jonathan Michael, Pigliucci, Massimo Genes `for’ Phenotypes: A Modern History View Biology and Philosophy March 2001, Volume 16, Issue 2, pp 189-213 doi: 10.1023/A:1006773112047

5. Moss, Lenny, What Genes Can’t Do, MIT Press, 2003, 241pp.

6. Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, et al. Genes, the environment, and the organism. In An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition. New York: W. H. Freeman; 2000.

7. Newman SA, Comper WD. ‘Generic’ physical mechanisms of morphogenesis and pattern formation. Development. 1990 Sep;110(1):1-18. Review. PubMed PMID:2081452.

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 Autor: Rodrigo Véras